Mısırlı Hicazîzade Hafız Abdullah Bey'in kızıdır. Safiye Ayla henüz doğmadan Abdullah Bey vefat etmiştir. Annesini de henüz üç yaşındayken kaybeden Safiye Ayla kimsesiz kalınca Sadabad Sarayı olarak inşa edilmiş Kağıthane'deki Çağlayan Darüleytamı'na verildi. İlkokulu bitirdikten sonra da Bursa Muallim Mektebi'ne yazıldı.
Müziğe küçük yaşta piyano çalarak başladı. Bursa Kız Muallim Mektebi'ni bitirdi ve Beyoğlu'nda ilkokul öğretmenliğine atandı. Eyyubi Mustafa Sunar'dan müzik dersleri alan Ayla, Darüttalim Musiki Heyeti'nin konserlerine katıldıktan bir süre sonra öğretmenlikten ayrıldı ve gazinolarda çalışmaya başladı.
Yesari Asım Arsoy, Hafız Ahmet Irsoy, Selahattin Pınar, Saadettin Kaynak ve Udi Nevres Bey'in müzik bilgilerinden yararlandı. 1932'de İstanbul Vali Yardımcısı Nuri Bey'in evinde verilen bir davette, Atatürk’ün huzurunda ilk kez şarkı söyledi ve kendisinin en beğendiği seslerden biri oldu. 1950’de besteci Şerif Muhittin Targan ile evlendi. Başta, açılışından itibaren İstanbul Radyosu olmak üzere Türkiye radyolarında sayısız konser verdi, beşyüzden fazla plak doldurdu. Büyük beğeni toplayan sesiyle ünü yurt sınırlarını aştı.
Safiye Ayla'nın dönemin diğer kadın yorumcularından ayrı, kendine özgü bir okuyuş tarzı vardı.[kaynak belirtilmeli] Okuyuşuna yansıyan Batı müziği beğenisi bu tavrın belirgin bir özelliğidir.
2004 yılında Kalan Müzik tarafından çıkarılan derleme albümünün kapağı
Ölçüye uyarak, iyi bir diksiyonla, düzgün, aynı zamanda da coşkun, çekici bir tavırla okurdu. Sesindeki pürüzsüz akış en tiz perdelerde bile kaybolmazdı. Zamanın gözde şarkılarıyla fantezilerini olduğu kadar, Rumeli türküleriyle klasik örnekleri de içine alan repertuvarlarıyla geniş bir dinleyici kesimince çok sevilmiş, beğenilmişti. "Seninle doğan güldür bu gönül" ve "Aşk yaprağına konarak koza öresim gelir" adlı iki de bestesi bulunan Safiye Ayla, 1942'de Rey Kardeşler'in "Alabanda" revüsünde Kraliçe Mimoza rolündeki başarısıyla yetenekli bir oyuncu olduğunu da kanıtladı.
Safiye Ayla Mustafa Kemal Atatürk'ün en sevdiği sanatçılardan da birisidir. Ayla'nın Mustafa Kemal Paşa adına düzenlediği konserde "Yanık Ömer" adlı şarkısını okumuş ve Paşa büyük bir hayranlıkla tekrar tekrar okumasını söylemiştir. Konser sonunda Mustafa Kemal Atatürk, Safiye Ayla'nın yanına gelerek: "Safiye çok teşekkür ederim, çok güzel yorumladın" der ve sonra ekler: "Bu türküyü bir operada söylemeni çok isterim. Bunu başarırsan, beni gerçekten çok mutlu edersin." der. Safiye Ayla her yere başvuru yapar, bir operada bu türküyü icraa edebilecek tek yer bulamaz ve Atatürk'ün bu vasiyetini yerine getiremeden 80 yaşındayken vefat eder.
Safiye Ayla,8 Nisan 1950 tarihinde Muhammed'in soyundan gelen son Mekke Şerifi Vezir Ali Haydar Paşa'nın oğlu bestekar Şerif Muhittin Targan ile evlenir.17 yıl süren evlilikleri Şerif Muhittin Targan'ın 1967 yılındaki vefatıyla sona erer.
